图片来源：medicalxpress.com
近日，来自宾夕法尼亚大学的研究人员在一项发表在国际杂志Cancer Cell上的研究论文中指出，肿瘤抑制分子和癌基因之间看似矛盾的关系或是帮助解释乳腺癌细胞对常见抗癌药物脱敏的关键，名为拉帕替尼(Lapatinib)的药物可以激活HER2+乳腺癌细胞中名为FOXO的抑制子，但随后FOXO就会变成变节分子，同控制基因表达的表观遗传调节子进行合作；因此药物触发的关系可以诱导癌基因c-Myc表达，从而降低啊细胞对癌症药物的敏感性，进而导致癌症复发。
研究者Xianxin Hua博士指出，我们发现表观遗传通路对HER2+细胞的生长非常重要，而且表观遗传因子可以降低癌细胞对拉帕替尼（HER2抑制子）的敏感性，因此我们需要去研究来揭示机体如何对拉帕替尼产生反应，以及为何癌症会复发，这对于后期设计新型工具来抑制癌症复发提供了一定帮助。
人表皮生长因子受体2（HER2）在多种乳腺癌中都处于上调状态，而HER2通路在很多癌症中都处于突变的状态，其会驱动癌症发生，但抑制该通路的抑制子，比如拉帕替尼的功效非常有限，因为癌细胞可以非常快速地适应药物的作用。FOXO在正常情况下被认为是一种友好的分子，其可以帮助控制癌细胞生长，与此同时人们认为c-Myc是一种坏家伙，然而FOXO会变成一种使得癌细胞对癌症药物不敏感的制剂，因此“好家伙”在癌症药物治疗期间就会变成“坏家伙”。
研究者表示，如今我们知道FOXO、c-Myc以及表观遗传通路之间存在一种三角关系，我们可以利用表观抑制子来阻断c-Myc的功能；多种表观遗传调节子会参与药物的脱敏途径，因此其或许可以作为一种新型靶点来帮助开发治疗癌症的新方法。
本文研究揭开了两种对抗分子：FOXO和c-Myc之间的适应性途径，两者之间的关系或许可以通过表观遗传化合物来进行控制，而揭开复合物之间的相互作用或可帮助研究者开发抑制HER2乳腺癌的新方法。
doi:10.1016/j.ccell.2015.09.005
PMC:
PMID:
An Epigenetic Pathway Regulates Sensitivity of Breast Cancer Cells to HER2 Inhibition via FOXO/c-Myc Axis
Smita Matkar, Paras Sharma, Shubin Gao, Buddha Gurung, Bryson W. Katona, Jennifer Liao, Abdul Bari Muhammad, Xiang-Cheng Kong, Lei Wang, Guanghui Jin, Chi V. Dang, Xianxin Hua
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is upregulated in a subset of human breast cancers. However, the cancer cells often quickly develop an adaptive response to HER2 kinase inhibitors. We found that an epigenetic pathway involving MLL2 is crucial for growth of HER2+ cells and MLL2 reduces sensitivity of the cancer cells to a HER2 inhibitor, lapatinib. Lapatinib-induced FOXO transcription factors, normally tumor-suppressing, paradoxically upregulate c-Myc epigenetically in concert with a cascade of MLL2-associating epigenetic regulators to dampen sensitivity of the cancer cells to lapatinib. An epigenetic inhibitor suppressing c-Myc synergizes with lapatinib to suppress cancer growth in vivo, partly by repressing the FOXO/c-Myc axis, unraveling an epigenetically regulated FOXO/c-Myc axis as a potential target to improve therapy.