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近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究论文中，来自美国怀海德研究所(Whitehead Institute)的研究人员通过研究揭示了名为雷帕霉素靶蛋白敏感型复合体1(mammalian target of rapamycin complex 1， mTORC1)的生长调节通路是如何检测亮氨酸的存在的，亮氨酸是一种调节肌肉生长、食欲及胰岛素分泌的重要调节子。
通过一系列蛋白介导的信号，mTORC1就可以帮助解释细胞环境中的特定线索，包括营养的有效性以及指导有机体产生相应的反应；mTORC1在营养丰富时期易于诱导细胞生长，而在食物有限时却会减缓细胞代谢，在过去很多年里研究者已经鉴别出了许多通路中的关键组分，其中通路的却调节和许多疾病的发病直接相关，比如糖尿病、癌症等，因此研究者就必须深入研究mTORC1感知氨基酸存在的分子机制。
今年早些时候研究者就鉴别出了一种名为SLC28A9的跨膜蛋白可以作为精氨酸的一种假设的感受器，但亮氨酸的感受器却一直没有发现，如今研究人员发现了Sestrin2是一种亮氨酸高度特异的传感器，Sestrin2是三成员家族蛋白Sabatini中的一员，该家族蛋白主要参与氨基酸的检测。
研究者Rachel Wolfson表示，我们想通过研究来寻找亮氨酸的传感器，因为我们知道亮氨酸是mTORC1通路中的一种重要的氨基酸。当亮氨酸存在的情况下，Sestrin2可以同蛋白复合体GATOR2进行相互作用来抑制mTORC1通路，从而抑制细胞生长，随后研究者还发现，亮氨酸可以直接结合Sestrin2，从而干扰mTORC1通路的激活和相互作用。
本文研究对于后期涉及新型药物来模拟亮氨酸的结合效应，进而来抑制mTORC1的活性，最终帮助治疗相关疾病提供了新的思路和希望。研究者在如何抑制mTORC1效应上已经进行了大量研究，如今他们可以通过设计新型药物来避免过度抑制该通路引发的危险。
doi:10.1126/science.aab2674
PMC:
PMID:
Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway
Rachel L. Wolfson1,2,3,4,*, Lynne Chantranupong1,2,3,4,*, Robert A. Saxton1,2,3,4, Kuang Shen1,2,3,4, Sonia M. Scaria1,2, Jason R. Cantor1,2,3,4, David M. Sabatini1,2,3,4,†
Leucine is a proteogenic amino acid that also regulates many aspects of mammalian physiology, in large part by activating the mTOR complex 1 (mTORC1) protein kinase, a master growth controller. Amino acids signal to mTORC1 through the Rag guanosine triphosphatases (GTPases). Several factors regulate the Rags, including GATOR1, a GTPase-activating protein (GAP); GATOR2, a positive regulator of unknown function; and Sestrin2, a GATOR2-interacting protein that inhibits mTORC1 signaling. We find that leucine, but not arginine, disrupts the Sestrin2-GATOR2 interaction by binding to Sestrin2 with a dissociation constant of 20 μM, which is the leucine concentration that half-maximally activates mTORC1. The leucine-binding capacity of Sestrin2 is required for leucine to activate mTORC1 in cells. These results indicate that Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway.