图片来源：blogspot.com
近日，来自宾夕法尼亚大学的研究人员通过研究发现，一种成熟T细胞的恶性白血病——塞扎里综合征（Sezary syndrome，SS）在分子水平上远比想象中复杂得多，由于塞扎里综合征的预后较差而且靶向疗法选择有限，因此治疗该疾病急需新型的疗法，本文研究中研究人员揭开了这种癌症的复杂的基因组蓝图，或为后期开发新型个体化疗法提供思路，相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上。
SS是一种罕见的癌症，据估计，在美国其每年的发生率为每10万人中1.3至2例，而且患者5年存活率低于30%；文章中研究者Elenitoba-Johnson表示，我们在所有的研究样本中发现了大量的染色体混乱现象，随后研究者整合了三种互补基因测序的技术在SS患者肿瘤样本中寻找突变，其中对6份受试标本进行全基因组测序，对66份受试标本进行所有的外显子组测序，并且对比80份受试样本的所有基因拷贝的数量变化。
结果研究者在PLCG1、 JAK1、JAK3、STAT3 和 STAT5B这些基因中鉴别出了功能获得性的突变，在初步的药物突变匹配研究中，研究者发现，JAK1突变的SS细胞对JAK抑制剂是敏感的，而且JAK抑制剂药物目前获批用于治疗其它的血液癌症中，比如真性红细胞增多症（PV）和骨髓纤维化等。
基于当前的研究结果，研究人员或许就可以基于JAK的突变，来利用针对SS患者的JAK抑制剂来设计新型的临床试验，但这仅仅只是一个开始阶段，后期研究中研究者希望在SS患者中对突变进行分子分类，而且利用先进的DNA测序技术或许就可以清晰地解析引发患者发病的突变，未来研究者获奖鉴别出该疾病的不同子集，从而针对不同患者设计出新型的个体化疗法。
doi:10.1038/ncomms9470
PMC:
PMID:
Genomic analyses reveal recurrent mutations in epigenetic modifiers and the JAK–STAT pathway in Sézary syndrome
Mark J. Kiel, Anagh A. Sahasrabuddhe, Delphine C. M. Rolland, Thirunavukkarasu Velusamy, Fuzon Chung, Matthew Schaller, Nathanael G. Bailey, Bryan L. Betz, Roberto N. Miranda, Pierluigi Porcu, John C. Byrd, L. Jeffrey Medeiros, Steven L. Kunkel, David W. Bahler, Megan S. Lim & Kojo S. J. Elenitoba-Johnson
Sézary syndrome (SS) is an aggressive leukaemia of mature T cells with poor prognosis and limited options for targeted therapies. The comprehensive genetic alterations underlying the pathogenesis of SS are unknown. Here we integrate whole-genome sequencing (n=6), whole-exome sequencing (n=66) and array comparative genomic hybridization-based copy-number analysis (n=80) of primary SS samples. We identify previously unknown recurrent loss-of-function aberrations targeting members of the chromatin remodelling/histone modification and trithorax families, including ARID1A in which functional loss from nonsense and frameshift mutations and/or targeted deletions is observed in 40.3% of SS genomes. We also identify recurrent gain-of-function mutations targeting PLCG1 (9%) and JAK1, JAK3, STAT3 and STAT5B (JAK/STAT total ~11%). Functional studies reveal sensitivity of JAK1-mutated primary SS cells to JAK inhibitor treatment. These results highlight the complex genomic landscape of SS and a role for inhibition of JAK/STAT pathways for the treatment of SS.