慢性骨髓性白血病(CML), 又称慢性粒细胞白血病，是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。在很多情况下，这种白血病是由BCR/ABL转位引起的。这两个基因BCR和ABL断裂后发生重排，这会导致ABL激酶的构成性激发。对于这种情况，患者需使用用伊马替尼imatinib等ABL激酶抑制剂进行治疗，并能够产生较好的临床效果。然而，因为很多患者会出现抗药性，这种药物的效果并不理想。这种针对伊马替尼（imatinib）的抗药性被归因于休眠的CML干细胞的固有抗药性。Stéphane Prost等人发表于上一期的《Nature》的研究文章指出，吡格列酮能减少CML干细胞的数量，在与imatinib一起使用时还能对CML患者产生持久疗效。
吡格列酮是一种格列酮抗糖尿病药，可以通过核受体PPAR-γ发挥作用。具体来说，吡格列酮是噻唑烷二酮类物，属胰岛素增敏剂。这种吡格列酮，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。吡格列酮能够高选择性作用于PPAR-γ，主要是激活这种受体。这种PPAR-γ是一种过氧化物酶小体生长因子活化受体，其活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。
在癌症研究中，究竟是存在一小部分癌症干细胞，还是说与增殖细胞表型与近似的一些细胞维持着癌症发展，是癌症生物学的中心问题。在癌症干细胞假说中，治疗后复发可能是因为不能彻底根除肿瘤干细胞。慢性粒细胞白血病（CML）是这一假说的典型案例。白血病是骨髓增生性疾病，是BCR/ABL转位的结果。在慢性期，这种单一的基因异常（染色体易位），在干细胞水平导致骨髓细胞增殖却不会丢失细胞分化能力。未经治疗的患者，大多数会出现癌细胞的爆炸性增殖阶段，当额外的致癌基因突变出现在增殖中的未成熟细胞时，会导致急性白血病的出现。甲磺酸伊马替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以针对性抑制BCR-ABL激酶活性，可明显提高患者的生存率。然而，少于10%的患者，能够达到完全的分子学意义的缓解（CMR）的阶段。
法国科学家Philippe Leboulch领导的一个课题组发现，格列酮类降糖药可以逐渐清除残余的慢性粒细胞白血病干细胞。他们的研究指出，格列酮类能够激活PPAR-γ。而PPAR-γ的活化，则会降低STAT5和其下游的目标蛋白HIF2α5和CITED2的表达。这两个蛋白HIF2α5和CITED2又是慢性粒细胞白血病干细胞去干细胞化、增殖减缓关键分子。
当三例慢性粒细胞白血病患者在伊马替尼治疗仍持续时，给予他们格列酮类药物。直到4.7年后，他们退出了吡格列酮治疗，此时他们都实现了白血病的持续分子学意义的缓解。这表明，临床相关的肿瘤根除可能采用多种药物结合的方法，使肿瘤干细胞逐渐被清除。这种格列酮类降糖药用于白血病治疗的另外的好处是，这种格列酮类药物以及通过了药物安全性的临床实验，因此为药物上市节省了很多时间。同时还可以保证副作用相对比较清除，用于白血病的治疗不会存在太大的疑虑。
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Erosion of the chronic myeloid leukaemia stem cell pool by PPARγ agonists
Whether cancer is maintained by a small number of stem cells or is composed of proliferating cells with approximate phenotypic equivalency is a central question in cancer biology1. In the stem cell hypothesis, relapse after treatment may occur by failure to eradicate cancer stem cells. Chronic myeloid leukaemia (CML) is quintessential to this hypothesis. CML is a myeloproliferative disorder that results from dysregulated tyrosine kinase activity of the fusion oncoprotein BCR–ABL2. During the chronic phase, this sole genetic abnormality (chromosomal translocation Ph+: t(9;22)(q34;q11)) at the stem cell level causes increased proliferation of myeloid cells without loss of their capacity to differentiate. Without treatment, most patients progress to the blast phase when additional oncogenic mutations result in a fatal acute leukaemia made of proliferating immature cells. Imatinib mesylate and other tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target the kinase activity of BCR–ABL have improved patient survival markedly. However, fewer than 10% of patients reach the stage of complete molecular response (CMR), defined as the point when BCR-ABL transcripts become undetectable in blood cells3. Failure to reach CMR results from the inability of TKIs to eradicate quiescent CML leukaemia stem cells (LSCs)2, 3, 4. Here we show that the residual CML LSC pool can be gradually purged by the glitazones, antidiabetic drugs that are agonists of peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ). We found that activation of PPARγ by the glitazones decreases expression of STAT5 and its downstream targets HIF2α5 and CITED26, which are key guardians of the quiescence and stemness of CML LSCs. When pioglitazone was given temporarily to three CML patients in chronic residual disease in spite of continuous treatment with imatinib, all of them achieved sustained CMR, up to 4.7 years after withdrawal of pioglitazone. This suggests that clinically relevant cancer eradication may become a generally attainable goal by combination therapy that erodes the cancer stem cell pool.