近日，来自斯坦福大学医学院Matthew P. Scott教授领导的研究团队在国际学术期刊elife上发表了一项最新研究进展，他们利用小鼠模型检测了一种叫做Roflumilast的药物对一种常见的儿童脑部肿瘤--成神经管细胞瘤的治疗作用，Roflumilast目前主要用于炎症性肺部疾病的治疗。
成神经管细胞瘤是一种常见的儿童脑部肿瘤类型，这种类型的癌细胞能够对另外一种癌症治疗药物Vismodegib产生抵抗作用。研究人员指出，找到除Vismodegib之外的新治疗药物十分必要，目前的治疗成神经管细胞瘤的方法都存在非常严重的副作用，虽然有大约三分之二的病人能够治愈，但接受治疗的病人都会受到持续损伤。
在成神经管细胞瘤中癌细胞突变持续发生，因此即使Vismodegib能够选择性杀死药物敏感细胞，那些突变的抗性细胞最终还是会继续增殖，替代药物敏感性细胞。Vismodegib能够靶向Hedgehog信号途径中的一个关键分子，进而抑制细胞分裂。
在这项研究中，研究人员发现了调控Hedgehog信号应答的一个新的重要方式。他们发现一个叫做Semaphorin 3的蛋白能够增强细胞对Hedgehog信号的应答，并且在成神经管细胞瘤中Semaphorin 3表达水平出现显著增加，因此研究人员对阻断Semaphorin 3的作用能否抑制细胞对Hedgehog信号的应答进而抑制细胞分裂进行了研究。
由于Semaphorin 3能够激活一种叫做PDE4D的酶，研究人员就找到了PDE4D的一种抑制剂药物--Roflumilast，他们发现Roflumilast可以抑制由于Hedgehog信号失控造成的肿瘤生长。Roflumilast的作用途径与Vismodegib不同，因此可以用于治疗对Vismodegib产生抵抗的肿瘤。
目前Roflumilast已经用于慢性阻塞性肺部疾病，同时它以及其他PDE4D抑制剂药物还可用于改善认知和心理紊乱。但值得注意的是，这类药物还会带来一些严重的副作用，如抑郁和体重减轻。
这项研究表明，PDE4D抑制剂药物或可与其他药物联用，用于儿童脑部肿瘤的治疗。
DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.07068
Phosphodiesterase 4D acts downstream of Neuropilin to control Hedgehog signal transduction and the growth of medulloblastoma
Xuecai Ge, Ljiljana Milenkovic, Kaye Suyama, Tom Hartl, Teresa Purzner, Amy Winans, Tobias Meyer, Matthew P Scott
Alterations in Hedgehog (Hh) signaling lead to birth defects and cancers including medulloblastoma, the most common pediatric brain tumor. Although inhibitors targeting the membrane protein Smoothened suppress Hh signaling, acquired drug resistance and tumor relapse call for additional therapeutic targets. Here we show that phosphodiesterase 4D (PDE4D) acts downstream of Neuropilins to control Hh transduction and medulloblastoma growth. PDE4D interacts directly with Neuropilins, positive regulators of Hh pathway. The Neuropilin ligand Semaphorin3 enhances this interaction, promoting PDE4D translocation to the plasma membrane and cAMP degradation. The consequent inhibition of protein kinase A (PKA) enhances Hh transduction. In the developing cerebellum, genetic removal of Neuropilins reduces Hh signaling activity and suppresses proliferation of granule neuron precursors. In mouse medulloblastoma allografts, PDE4D inhibitors suppress Hh transduction and inhibit tumor growth. Our findings reveal a new regulatory mechanism of Hh transduction, and highlight PDE4D as a promising target to treat Hh-related tumors.