近日，刊登在国际著名杂志Science上的一篇研究论文中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心等处的研究人员通过研究表示，一种将正常细胞的分子内容物在细胞间隔运输的已知蛋白可以通过刺激关键的生长控制途径诱导细胞具有癌性。
通过寻找名为PI3K/AKT信号通路的调节子，研究者们在致癌过程中发现了蛋白RAB35，信号通路PI3K/AKT会促进细胞生存、生长以及增殖，而且在癌细胞中处于高度活性的状态。研究者Douglas Wheeler说道，大多数肿瘤会寻找一种方法开启信号通路，但在很多肿瘤和细胞系中并不是总会存在可以解释PI3K/AKT激活的突变；于是我们就发问是否可以寻找到PI3K/AKT通路的新型调节子，我们发现野生型的RAB35对于PI3K/AKT通路的信号非常重要，而突变的RAB35则会激活PI3K/AKT通路的表达，从而将细胞从正常状态转变为癌变状态。
研究者在通过RNA干扰寻找调节PI3K/AKT通路的调节基因时发现了RAB35，随后他们对比了在癌症中发现的新型基因，最终将7500个候选者缩小到了26个基因；进一步深入分析研究者发现了所谓的RAB蛋白家族，其可以调节细胞内的蛋白质运输，为此研究者想知道是否异常的蛋白质运输会引起致癌发生，研究者发现了一种名为RAB35的蛋白质，其突变形式在人类肿瘤中经常存在；于是研究者进行了一系列实验来阐明RAB35的角色，结果发现RAB35的消除会抑制AKT的磷酸化，而且RAB35对于激活PI3K/AKT信号通路非常关键；在人类癌症中发现的表达突变RAB35形式的的细胞会激活PI3K/AKT信号，并且在体外促进正常细胞癌变。
研究者表示，尽管在人类癌症中报道的RAB35突变非常罕见，文章中我们发现突变的RAB35会引发致癌，即通过改变特定生长因子受体的运输来激活关键的信号通路，总的来讲，本文研究对于理解机体致癌过程中异常的膜运输的发生机制提供了新的思路。
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Identification of an oncogenic RAB protein
Douglas B. Wheeler1,2,*, Roberto Zoncu3, David E. Root4, David M. Sabatini4,5,6,7,8,†, Charles L. Sawyers1,8,†
In an shRNA screen for genes that affect AKT phosphorylation, we identified the RAB35 small GTPase—a protein previously implicated in endomembrane trafficking—as a regulator of the PI3K pathway. Depletion of RAB35 suppresses AKT phosphorylation in response to growth factors, wheras expression of a dominant active GTPase-deficient mutant of RAB35 constitutively activates the PI3K/AKT pathway. RAB35 functions downstream of growth factor receptors and upstream of PDK1 and mTORC2 and co-purifies with PI3K in immunoprecipitation assays. Two somatic RAB35 mutations found in human tumors generate alleles that constitutively activate PI3K/AKT signaling, suppress apoptosis, and transform cells in a PI3K-dependent manner. Furthermore, oncogenic RAB35 is sufficient to drive PDGFRα to LAMP2-positive endomembranes in the absence of ligand, suggesting there may be latent oncogenic potential in dysregulated endomembrane trafficking.