肥胖是我们在21世纪面临的最大公共健康挑战之一，目前肥胖影响着全世界超过5亿人口，每年仅在美国一个国家，肥胖相关的医疗花销就超过了两千亿美元，同时肥胖还会增加心血管疾病，2型糖尿病和癌症的患病风险。
最近，来自美国MIT和哈佛大学医学院的研究人员在著名国际学术期刊New England Journal of Medicine上发表了一项最新研究进展，得益于该研究，科学家们或将开发出预防甚至治疗肥胖的新方法。
发现新机制
自从2007年发现肥胖基因FTO以后，FTO一直得到大家的关注，但早先研究一直无法找到该基因区域的遗传差异导致肥胖的具体机制。本文第一作者Melina Claussnitzer教授这样说道："许多研究都试图找到FTO基因与调控食欲或运动倾向性有关的脑信号通路之间的关联，而我们的研究表明这一肥胖相关基因主要以一种脑非依赖性的方式作用于脂肪前体细胞，影响肥胖的发生。"
为找到FTO基因发挥作用的细胞类型，研究人员在超过100中组织和细胞类型中进行了遗传调控研究，结果发现FTO在人类脂肪前细胞中发挥主要作用，这表明基因差异可能会影响人类脂肪细胞的功能。研究人员从携带该基因风险突变或正常基因（非风险突变）的健康欧洲人中收集了脂肪组织样本，研究后发现FTO基因风险突变能够激活脂肪前体细胞中的一个主要调控区域，开启两个远距离基因--IRX3和IRX5。
调节产热
接下来的实验证明IRX3和IRX5都作为产热过程的关键调控因子发挥重要作用。而与经典棕色脂肪组织产热不同，这条新发现的信号途径主要控制白色脂肪组织的产热，它与肥胖的遗传关联性表明它可能影响着人类的全身性能量平衡。
研究人员预测FTO与肥胖的关联性可能仅仅是由一个核苷酸的突变所导致的。在肥胖风险个体中，FTO基因中的一个胸腺嘧啶被胞嘧啶所替代，影响了对调控区域的抑制作用，开启了IRX3和IRX5的表达，随后关闭了机体的产热功能，导致脂质积累最终导致肥胖发生。
在人类和小鼠细胞中成功实现对FTO信号途径的调节
研究人员证明他们已经能够通过调控这条新的信号途径在人类和小鼠细胞中逆转肥胖的特征。他们指出，通过调节这条信号途径，目前已经可以在细胞和机体水平实现能量储存与能量消耗之间的转换，而这一重要发现将为治疗肥胖提供新的希望。
FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans
Melina Claussnitzer, Ph.D., Simon N. Dankel, Ph.D., Kyoung-Han Kim, Ph.D., Gerald Quon, Ph.D., Wouter Meuleman, Ph.D., Christine Haugen, M.Sc., Viktoria Glunk, M.Sc., Isabel S. Sousa, M.Sc., Jacqueline L. Beaudry, Ph.D., Vijitha Puviindran, B.Sc., Nezar A. Abdennur, M.Sc., Jannel Liu, B.Sc., Per-Arne Svensson, Ph.D., Yi-Hsiang Hsu, Ph.D., Daniel J. Drucker, M.D., Gunnar Mellgren, M.D., Ph.D., Chi-Chung Hui, Ph.D., Hans Hauner, M.D., and Manolis Kellis, Ph.D.
Our data indicate that the FTO allele associated with obesity represses mitochondrial thermogenesis in adipocyte precursor cells in a tissue-autonomous manner. The rs1421085 T-to-C single-nucleotide variant disrupts a conserved motif for the ARID5B repressor, which leads to derepression of a potent preadipocyte enhancer and a doubling of IRX3 and IRX5 expression during early adipocyte differentiation. This results in a cell-autonomous developmental shift from energy-dissipating beige (brite) adipocytes to energy-storing white adipocytes, with a reduction in mitochondrial thermogenesis by a factor of 5, as well as an increase in lipid storage. Inhibition of Irx3 in adipose tissue in mice reduced body weight and increased energy dissipation without a change in physical activity or appetite. Knockdown of IRX3 or IRX5 in primary adipocytes from participants with the risk allele restored thermogenesis, increasing it by a factor of 7, and overexpression of these genes had the opposite effect in adipocytes from nonrisk-allele carriers. Repair of the ARID5B motif by CRISPR-Cas9 editing of rs1421085 in primary adipocytes from a patient with the risk allele restored IRX3 and IRX5repression, activated browning expression programs, and restored thermogenesis, increasing it by a factor of 7.