最近,来自美国Dana-Farber癌症研究所的研究人员在国际学术期刊PNAS上报道了他们的一项最新研究进展,他们通过对一种免疫细胞的天然特性进行研究,找到了用于癌症免疫治疗的新方法,能够避免其他方法的一些缺陷。
这项新方法通过触发肿瘤内部关键免疫细胞发生细胞类型的转变,引起免疫系统对肿瘤进行免疫攻击。这种关键免疫细胞就是Treg细胞,通常情况下这类细胞能够阻碍效应T细胞对肿瘤进行攻击。研究人员发现消除Treg细胞内的一种关键蛋白就能使Treg细胞变得不稳定,随后变成效应T细胞,参与对肿瘤的免疫攻击。
文章作者表示,最关键的发现在于Treg细胞向效应T细胞的转化只在肿瘤内部的炎症环境下发生,正常组织内的Treg细胞仍然对局部效应T细胞具有限制作用,可以避免健康器官和组织受到攻击而发生损伤。
领导该项研究的Harvey Cantor教授这样说道:"现在有许多用于免疫治疗的方法,包括清除或阻断Treg细胞功能, 促进T细胞平衡向效应T细胞倾斜。但是这些方法都有导致自身免疫应答的风险,可能造成效应T细胞在攻击恶性组织的同时攻击健康组织。而这项方法的关键在于,只有肿瘤内部的Treg会发生转化,而身体其他部位的Treg细胞不会发生改变。"
去年该研究团队曾经在Science杂志上发表文章,他们发现只要Treg细胞内部表达高水平的Helios蛋白,就能够在炎症环境下保持免疫抑制特性,而缺少Helios蛋白会造成Treg细胞的不稳定,导致Treg细胞变成效应T细胞。
在这项研究中,研究人员构建了Treg细胞中特异性缺失Helios基因的小鼠模型,将黑色素瘤细胞或者结肠癌细胞注入小鼠体内,发现小鼠形成肿瘤的速度明显慢于对照小鼠。他们发现肿瘤组织内的Treg细胞变得非常不稳定,许多Treg细胞都变成了效应T细胞。
随后他们还研究了是否抑制肿瘤组织内部Treg细胞的Helios蛋白合成也会具有类似效应。他们利用一些结合Treg细胞关键受体分子的抗体进行检测,这些抗体会造成Helios蛋白合成下降。随后选择其中一支效果比较好的抗体注入小鼠的肿瘤组织内,再对肿瘤组织进行分析,能够发现抗体能够触发Treg细胞向效应T细胞的转化。
这项研究代表了肿瘤免疫治疗发展的新阶段。他们开发的这种新方法不仅能够诱导效应T细胞攻击肿瘤组织,还能够降低对健康组织的损伤风险,研究人员希望开展临床试验对这一方法进行进一步的验证。
Instability of Helios-deficient Tregs is associated with conversion to a T-effector phenotype and enhanced antitumor immunity
Hidetoshi Nakagawaa,b, Jessica M. Sidoa,b, Edwin E. Reyesa,b, Valerie Kiersa, Harvey Cantora,b,1, and Hye-Jung Kima
expression of the transcription factor Helios by Tregs ensures stable expression of a suppressive and anergic phenotype in the face of intense inflammatory responses, whereas Helios-deficient Tregs display diminished lineage stability, reduced FoxP3 expression, and production of proinflammatory cytokines. Here we report that selective Helios deficiency within CD4 Tregs leads to enhanced antitumor immunity through induction of an unstable phenotype and conversion of intratumoral Tregs into T effector cells within the tumor microenvironment. Induction of an unstable Treg phenotype is associated with enhanced production of proinflammatory cytokines by tumor-infiltrating but not systemic Tregs and significantly delayed tumor growth. Ab-dependent engagement of Treg surface receptors that result in Helios down-regulation also promotes conversion of intratumoral but not systemic Tregs into T effector cells and leads to enhanced antitumor immunity. These findings suggest that selective instability and conversion of intratumoral CD4 Tregs through genetic or Ab-based targeting of Helios may represent an effective approach to immunotherapy.