来自格莱斯顿研究所的研究人员最近在国际学术期刊Neuron上发表了一篇文章，对阿尔茨海默病的主要遗传风险因素如何引起记忆损伤进行了研究，他们在小鼠模型中发现参与记忆回放的重要脑活动受到影响。
他们使用的小鼠模型携带apoE4基因，该基因的蛋白产物能够显著增加阿尔茨海默病的发病风险，并且在65%~80%的阿尔茨海默病病人中都存在该基因的表达。在这项最新研究中，研究人员发现apoE4蛋白能够改变海马体神经元活性，而海马体是大脑重要的记忆中心，在阿尔茨海默病中受到严重影响。apoE4能够抑制两种参与记忆形成的重要脑活动：尖波涟漪和同步慢伽马活动。在尖波涟漪过程中，以往的经历会进行许多次回放，帮助形成记忆，而在尖波涟漪过程中发生的慢伽马活动可以帮助确保回放记忆的准确性。
"当我们经历一些新的事情，海马体区域的细胞会通过特定顺序激活，随后这些相同的细胞会以这种特定顺序一遍遍重复激活来进行事件回放，进而帮助巩固记忆，保证我们不会忘记。"文章第一作者Anna Gillespie博士这样解释道。"尖波涟漪中的慢伽马活动负责这些细胞的有序激活，如果这种活动受到干扰，记忆回放就会发生紊乱从而影响记忆。"
研究人员发现表达apoE4基因的小鼠的尖波涟漪少于正常表达apoE3基因的小鼠，并且它们尖波涟漪中的慢伽马活动也相对更少。但是这样的活动差异是否影响记忆形成和回放能力呢？
为了解答这一问题，研究人员清除了抑制性神经元内的apoE4，结果发现尽管这些小鼠的尖波涟漪活动更少，但慢伽马活动表现正常，因此研究人员认为慢伽马活动可能才是记忆巩固过程中的关键因素，而非尖波涟漪活动对事件的回放次数。
文章通讯作者表示，这项研究表明干扰了尖波涟漪中的慢伽马活动是apoE4表达的一个主要结果，可能导致记忆巩固过程受到损伤。了解到这一情况以后，科学家们就可以通过更正或恢复海马区的慢伽马活动 来防止或减轻阿尔茨海默病中出现的记忆丧失。
Apolipoprotein E4 Causes Age-Dependent Disruption of Slow Gamma Oscillations during Hippocampal Sharp-Wave Ripples
Anna K. Gillespie1, 2, Emily A. Jones1, 2, Yuan-Hung Lin1, 3, Mattias P. Karlsson4, Kenneth Kay4, 5, Seo Yeon Yoon1, Leslie M. Tong1, 2, Philip Nova1, 2, Jessie S. Carr1, 6, Loren M. Frank3, 4, 5, Yadong Huang
Apolipoprotein (apo) E4 is the major genetic risk factor for Alzheimer's disease (AD), but the mechanism by which it causes cognitive decline is unclear. In knockin (KI) mice, human apoE4 causes age-dependent learning and memory impairments and degeneration of GABAergic interneurons in the hippocampal dentate gyrus. Here we report two functional apoE4-KI phenotypes involving sharp-wave ripples (SWRs), hippocampal network events critical for memory processes. Aged apoE4-KI mice had fewer SWRs than apoE3-KI mice and significantly reduced slow gamma activity during SWRs. Elimination of apoE4 in GABAergic interneurons, which prevents learning and memory impairments, rescued SWR-associated slow gamma activity but not SWR abundance in aged mice. SWR abundance was reduced similarly in young and aged apoE4-KI mice; however, the full SWR-associated slow gamma deficit emerged only in aged apoE4-KI mice. These results suggest that progressive decline of interneuron-enabled slow gamma activity during SWRs critically contributes to apoE4-mediated learning and memory impairments.