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近日，一项刊登于国际著名杂志Cell Reports上的研究论文中，来自诺丁汉大学的研究人员通过研究揭示了神经元细胞变性的分子机制，对于后期开发治疗神经变性疾病的新型疗法或带来一定的希望，比如帕金森疾病及阿尔兹海默氏症。文章中研究者发现，名为烟酰胺单核苷酸（NMN）的小型分子可以在神经细胞的轴突中引发破坏连锁反应。
神经元是一种高度细致的细胞，其可以通过轴突与机体其它细胞间进行交流，并且传输电信号，而轴突是一种较长的突出物，其可以占到细胞99%的体积容量；这种精致的形状和重要的功能使得轴突对于一系列神经性障碍疾病中的早期神经变性症状异常敏感，比如阿尔兹海默氏症等，这就会抑制神经细胞同其它细胞之间的交流，进而引发神经变性疾病的症状。
此前研究人员主要对烟酰胺单核苷酸（NMN）进行了一定研究，烟酰胺单核苷酸是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的前体，NAD是一种辅酶，而且其是细胞中的帮助分子，对于细胞能量的产生非常重要，研究者表示，在实验室培养的神经元细胞和患急性损伤的斑马鱼模型中进行研究，我们发现，NMN可以开启轴突的变性过程。基于此前的研究，当前研究中研究人员表明，在损伤的轴突中，NMN可以同SARM1—一种参与先天性免疫反应的蛋白，来共同作用在轴突的变性过程中发挥着重要的作用，同时还会切断引发钙和轴突片段产生毒性水平的连锁反应。
这项最新研究中，研究人员利用培养的神经元和斑马鱼模型进行研究，Laura Conforti教授说道，本文研究为我们提供了一个新的层面来理解NAD代谢和轴突变性之间的关系，控制NMN及下游信号的水平或许会为研究者们开发治疗神经变性疾病的新疗法提供希望。当前研究的临床应用仍然需要进行后期更广阔的研究，当前的研究成果对于理解轴突变性以及寻找治疗性靶点提供了一定的研究基础。
doi:10.1016/j.celrep.2015.11.032
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Wallerian Degeneration Is Executed by an NMN-SARM1-Dependent Late Ca2+ Influx but only Modestly Influenced by Mitochondria
Andrea Loreto, Michele Di Stefano2, Martin Gering, Laura Conforti
Axon injury leads to rapid depletion of NAD-biosynthetic enzyme NMNAT2 and high levels of its substrate, NMN. We proposed a key role for NMN in Wallerian degeneration but downstream events and their relationship to other mediators remain unclear. Here, we show, in vitro and in vivo, that axotomy leads to a late increase in intra-axonal Ca2+, abolished by pharmacological or genetic reduction of NMN levels. NMN requires the pro-degenerative protein SARM1 to stimulate Ca2+ influx and axon degeneration. While inhibition of NMN synthesis and SARM1 deletion block Ca2+ rise and preserve axonal integrity, they fail to prevent early mitochondrial dynamic changes. Furthermore, depolarizing mitochondria does not alter the rate of Wallerian degeneration. These data reveal that NMN and SARM1 act in a common pathway culminating in intra-axonal Ca2+ increase and fragmentation and dissociate mitochondrial dysfunctions from this pathway, elucidating which steps may be most effective as targets for therapy.