洛杉矶，2015年12月2日——科学家们已经创造出最常见遗传形式肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的第一个转基因小鼠模型。这项工作也为这种形式的ALS提供了希望：可能有朝一日被基因疗法所逆转。
ALS是全世界最普遍的神经肌肉疾病之一，会进行性损害大脑和脊髓中控制肌肉功能的神经细胞，导致患者失去活动、语言、吞咽和呼吸能力，并最终致命。大多数病例的病因不明，但也有多达10%的患者是遗传性的。最常见的突变涉及被称为C9orf72的基因，也会导致额颞叶痴呆（FTD）。这种类型的痴呆会出现认知和行为缺陷，有的ALS患者可能合并发生。
在由Cedars-Sinai（医学中心）领导，今日发表于《神经元（Neuron）》期刊的研究中，研究人员描述了他们如何从携带突变C9orf72基因的患者中获得一段DNA，然后将其插入小鼠基因组，从而开发ALS转基因小鼠模型。
新的小鼠模型提供了独特的见解，涉及细胞组分（cellular components）如何可能出错以导致ALS，以及它们如何可能被修复。
“这些小鼠发展出与人类对应患者相似的脑部病理（学）”该研究资深作者、神经科神经肌肉医学主任和多学科ALS项目主任Robert H. Baloh博士说道。异常包括转录自突变基因的RNA聚集和所生成的二肽重复蛋白质（dipeptide repeat proteins）。在一项重大进展中，研究人员能够通过被称为反义寡核苷酸的基因疗法抑制这种病理，Baloh说道。
有趣的是，这种转基因小鼠没有发展出ALS和FTD特征性的神经细胞变性退化。研究人员提出，这些老鼠概括的是人类疾病的症状出现前（pre-symptomatic）阶段。“这使得它们在疾病发病机理早期阶段的研究中极其有用，并将成为研究疗法策略的非常宝贵的工具”该研究领导作者、Baloh实验室项目科学家Jacqueline O'Rourke博士说道。
在未来的研究中，研究人员将努力确定，除了C9orf72突变之外，还有那些因素是产生ALS-相关神经变性退化所需要的，比如其他基因、衰老或环境暴露，Baloh说道。他指出，尽管ALS是罕见的，但据估计美国有大约50万人携带C9orf72突变。
DOI:?http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2015.10.027
标题：C9orf72?BAC Transgenic Mice Display Typical Pathologic Features of ALS/FTD
摘要：Noncoding expansions of a hexanucleotide repeat (GGGGCC) in the?C9orf72?gene are the most common cause of familial amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Here we report transgenic mice carrying a bacterial artificial chromosome (BAC) containing the full human?C9orf72?gene with either a normal allele (15 repeats) or disease-associated expansion (～100–1,000 repeats; C9-BACexp). C9-BACexp mice displayed pathologic features seen in?C9orf72expansion patients, including widespread RNA foci and repeat-associated non-ATG (RAN) translated dipeptides, which were suppressed by antisense oligonucleotides targeting human?C9orf72. Nucleolin distribution was altered, supporting that either?C9orf72?transcripts or RAN dipeptides promote nucleolar dysfunction. Despite early and widespread production of RNA foci and RAN dipeptides in C9-BACexp mice, behavioral abnormalities and neurodegeneration were not observed even at advanced ages, supporting the hypothesis that RNA foci and RAN dipeptides occur presymptomatically and are not sufficient to drive neurodegeneration in mice at levels seen in patients.