有时免疫系统会犯一些小错误，随后机体将其进行放大造成严重后果，比如在T细胞和B细胞发育过程中DNA编辑错误就会造成血液癌症的发生。来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现在动物模型中DNA编辑酶在对DNA进行编辑的过程中可能会导致一些DNA片段击中染色体其他位置，也叫"脱靶"，随之造成免疫细胞异常发育导致癌症发生。相关研究结果发表在国际学术期刊cell reports上。
V（D）J重组酶是产生免疫细胞表面特异性受体的关键基因编辑工具，其在工作过程中有时会出现误操作，错失其靶向目标。V（D）J重组酶在免疫细胞成熟过程的早期阶段发挥功能，其帮助B细胞和T细胞获得合成特异性抗体和细胞表面受体的能力，使得这两种免疫细胞能够在外来入侵物质攻击机体时对其进行特异性识别并产生应答。
V（D）J重组酶的剪切作用会造成DNA双链断裂，随后通过高保真性的修复机制进行修复。之前研究表明在正常情况下V（D）J重组酶（由RAG1和RAG2组成）会将断裂的DNA片段转移到正确位置，并防止其连接到其他位置。如果将RAG2蛋白的C端移除就会破坏上述引领过程，引起发育过程中的免疫细胞产生基因组不稳定，如果小鼠体内不存在具有正常功能的肿瘤抑制蛋白如p53，就会导致侵袭性淋巴瘤的形成。
对携带这种RAG2截断体的小鼠胸腺淋巴瘤进行基因组分析，研究人员发现其基因组中存在大量脱靶的DNA重排，造成DNA删除。之前工作认为染色体转位或两个染色体之间发生交换可能是导致小鼠产生淋巴瘤的原因，但全基因组测序表明DNA删除或许是造成这些癌症发生的主要驱动因素。
这些重排会影响一些已知的以及推测的癌基因和肿瘤抑制基因，其中包括Notch1,Pten,Ikzf1,Jak1,Phlda1,Trat1以及Agpat9。
该研究还发现Rag2 C端与特定的染色质修饰发生正常的相互作用能够帮助维持DNA靶向识别的保真性。
最后，研究人员指出，由V（D）J重组酶造成的脱靶效应引起DNA删除并导致癌症的发生，未来或许应该考虑应用锌指核酸酶，TALEN以及CRISPR等基因编辑技术对基因组进行位点特异性修饰，以更正V（D）J重组酶犯下的错误。
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.08.034
Off-Target V(D)J Recombination Drives Lymphomagenesis and Is Escalated by Loss of the Rag2 C Terminus
Martina Miju?kovi?, Yi-Fan Chou, Vered Gigi, Cory R. Lindsay, Olga Shestova, Susanna M. Lewis7correspondenceemail, David B. Roth
Genome-wide analysis of thymic lymphomas from Tp53?/? mice with wild-type or C-terminally truncated Rag2 revealed numerous off-target, RAG-mediated DNA rearrangements. A significantly higher fraction of these errors mutated known and suspected oncogenes/tumor suppressor genes than did sporadic rearrangements (p < 0.0001). This tractable mouse model recapitulates recent findings in human pre-B ALL and allows comparison of wild-type and mutant RAG2. Recurrent, RAG-mediated deletions affected Notch1, Pten, Ikzf1, Jak1, Phlda1, Trat1, and Agpat9. Rag2 truncation substantially increased the frequency of off-target V(D)J recombination. The data suggest that interactions between Rag2 and a specific chromatin modification, H3K4me3, support V(D)J recombination fidelity. oncogenic effects of off-target rearrangements created by this highly regulated recombinase may need to be considered in design of site-specific nucleases engineered for genome modification.