尽管个性化医疗已经初现曙光，大多数的分子疗法都没有取得很好的效果。在癌症领域，癌细胞的抗药性始终很难解决。有的理论认为这些癌细胞能主动地重编程自己的信号通路（网络），来减轻抗癌药物带来的压力，并且在这个过程中会获得更加恶性的特征，比如侵略性增强。由美国费城威斯塔研究所领衔的一个联合课题组发现，一种针对PI3K（磷脂酰肌醇(-3)激酶）的抑制剂，能够诱导癌细胞的转录和信号通路被重编程。
PI3K是一种通用的癌细胞驱动因子，它连接着生长因子信号和下游的很多信号通路，比如细胞增殖、细胞代谢和细胞存活等。几乎在人类的每一种癌细胞中，PI3K都可以作为一个抗癌药物的关键靶点。针对PI3K的几种抑制剂已经被开发出来了，而且有些已经通过了临床测试。然而，不少患者并没有获得预期的疗效，而且为抗药性所困扰。很有可能癌细胞能够适应PI3K抑制剂，形成了新的信号通路。
来自美国费城的这个联合课题组就发现，一种针对PI3K的抑制剂，能够诱导癌细胞产生新的适应策略。这种抑制剂能够引起癌细胞整体的信号通路改变，能够激活生长因子受体，磷酸化Akt家族蛋白，以及磷酸化哺乳动物中雷帕霉素的靶标（mTOR）。进而导致癌细胞的移动性和侵略性增强。这个过程涉及到线粒体的重新分布到皮质细胞骨架，进而引起ATP能量的重新分布。这种皮质细胞骨架与细胞膜的动态变化相关，而且能够反转局部粘连复合体，使得癌细胞的随机移动性增强。通过阻断这些氧化磷酸化磷酸化过程，研究者们观察到了线粒体转移的减少，癌细胞移动性降低，以及癌细胞侵略性的减弱。
因此，针对PI3K的抑制剂能够引起线粒体的时空分布变化。正是癌细胞自身针对外界压力的不断适应，主动调节线粒体的分布，为癌细胞提供了能量，增加了细胞的移动性和侵略性，进而对于抗癌药物产生了很大的适应性和耐药性。这个研究提供了癌细胞耐药性的一种分子机理，处于耐药性通路上的线粒体转移机制，从而可能会成为一种潜在的抗癌药物靶点。通过辅助原来的抗癌药物和新的针对线粒体的新药物，或许能够起到更好的抗癌效果。
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PI3K therapy reprograms mitochondrial trafficking to fuel tumor cell invasion
Molecular therapies are hallmarks of “personalized” medicine, but how tumors adapt to these agents is not well-understood. Here we show that small-molecule inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) currently in the clinic induce global transcriptional reprogramming in tumors, with activation of growth factor receptors, (re)phosphorylation of Akt and mammalian target of rapamycin (mTOR), and increased tumor cell motility and invasion. This response involves redistribution of energetically active mitochondria to the cortical cytoskeleton, wher they support membrane dynamics, turnover of focal adhesion complexes, and random cell motility. Blocking oxidative phosphorylation prevents adaptive mitochondrial trafficking, impairs membrane dynamics, and suppresses tumor cell invasion. Therefore, “spatiotemporal” mitochondrial respiration adaptively induced by PI3K therapy fuels tumor cell invasion, and may provide an important antimetastatic target.