商业障碍可能推迟该铜离子清除药物进入临床3期试验的时间。
2007年，一位乳腺癌4期并伴有肝转移的乳腺癌患者冒险尝试了一种也需要第二次机会的新药。化疗清除了她的原发肿瘤，手术切除掉了肝脏转移的肿瘤，这位妇女处于“无疾病征兆状态”。但医生们无法清除她体内小肿瘤的远处转移——她患的是“三阴性乳腺癌”，复发率高，侵袭性强。这类患者通常一年后癌症复发，并且很快死亡。因此这位妇女基本是等于被宣判了死刑。
于是这名患者参与了一项为期两年，针对晚期乳腺癌患者的临床试验。她服用了一种能够清除体内铜离子的药物，铜离子在肿瘤的生长中起重要作用。该药物名为四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate, TM）。四硫钼酸盐的前几次癌症临床试验均以失败告终。研究人员坚持再次启动这次临床试验。而我们提到的这位患者在8年后的今天，依旧没有复发的迹象。
这次临床试验的结果非常惊人。上个月，来自卡塔尔威尔·康乃尔医学院（Weill Cornell Medical College）的癌症学家Eleni Nackos在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）的年会上公开了试验结果。在中位数为5年的后续随访中，62位患者，即75%的受试者没有复发。受试者中，共有15位三硬性乳腺癌4期患者。其中有12位在后续的随访里，没有癌症复发。通常来说，这类患者生存期的中位数不过是几个月，“无疾病征兆状态”也不过是短暂的缓刑。
尽管这次试验受试人数少，且缺乏安慰剂组，芝加哥大学（University of Chicago）的癌症学家Olufunmilayo Olopade仍然表示，这些结果让人振奋。她说道，“这次试验最让人感兴趣的是，他们选择的都是具有高复发风险的患者作为受试者。”
如今，这个铜离子清除剂未来堪忧。并不是它的临床实验结果不理想，而是制药公司的策略有问题。卡塔尔威尔•康乃尔医学院（Weill Cornell Medical College）的癌症学家Linda Vahdat是这次临床试验的负责人。她希望能启动更大规模的、针对三阴性乳腺癌患者的临床3期试验。四硫钼酸盐用于治疗癌症的专利属于一个瑞典生物技术公司Wilson 制药公司。该公司目前把四硫钼酸盐作为威尔逊病（一种罕见的遗传性铜离子代谢障碍疾病）药物进行研发。Wilson公司近期没有启动四硫钼酸盐在癌症治疗方面试验的计划。Wilson的首席执行官表示，Wilson公司并不打算将专利授权给其它公司。
四硫钼酸盐在实验室很容易合成，作为铜离子螯合剂（与铜离子结合并使其失活）的历史悠久。在兽医学中，它用于治疗羊（羊对食物中的铜离子非常敏感）的铜离子中毒。在1990年左右，密西根大学（University of Michigan）的理疗师和遗传学家George Brewer开始尝试使用四硫钼酸盐来治疗威尔逊病。
后来一些研究团队指出，铜离子能增强血管新生——血管新生对于实体瘤的生长和转移非常重要。Brewer等人给乳腺癌基因小鼠服用了四硫钼酸盐。这些实验组小鼠无一发生了癌症，而对照组小鼠死亡率超过一半。Brewer指出，显微镜下观察发现，服用了四硫钼酸盐的小鼠体内的癌前细胞只能“呆在原地，无法生长，因为它们不能新生血管，提供血液。”
Brewer的成果发表后，研究者们开始尝试用四硫钼酸盐来治疗多种癌症，结果都不理想。Brewer并不认为是四硫钼酸盐效果不佳，而是它对能诱发转移的小肿瘤更为有效。这些小肿瘤和原发肿瘤有很大不同。Brewer试图说服生物技术公司Attenuon用四硫钼酸盐作为预防复发的药物。但Attenuon公司没有采纳他的意见，反而招募了很多有大肿瘤的患者作为受试者。不出意料，这次试验又失败了。
同时，了解到Brewer在小鼠上的实验成果以及铜离子和血管新生的关系后，Vahdat组织了这次临床2期试验。与Brewer一样，她认为，四硫钼酸盐对有复发风险的患者最为有效。她从私人基金和癌症非盈利组织拿到资金，启动了这次小规模试验。
在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）的学会上，Nackos报道指出，四硫钼酸盐能把患者血液中的铜离子浓度降低至一半，基本没有副作用。铜离子浓度的降低可能启动了几种抗肿瘤机制。例如，四硫钼酸盐降低了血液中来自骨髓的、促血管新生细胞的数目，这可能是因为铜离子对于激活某些生长因子，从而诱发这些细胞从骨髓释放到血液有重要作用。Vahdat表示，四硫钼酸盐的真正价值在于预防转移，这是通过改变肿瘤微环境实现的。这是一种治疗癌症的新方法。
为了开展临床3期试验，Vahdat需要拿到Wilson公司版本的四硫钼酸盐配方。该公司的四硫钼酸盐一天只需要服用一次。Wilson同意收费为Vahdat提供四硫钼酸盐，但不打算出资支持该临床试验。雪上加霜的是，Vahdat近期向美国国防部乳腺癌研究项目提出1千万美金资金支持的申请被拒。
Wilson制药公司的首席运营官Jonas Hansson表示，他一直都有密切关注Vahdat的临床2期试验，他认为很有希望。Wilson公司目前也在研读四硫钼酸盐与癌症的相关文献。“我们现在还处于评估阶段。我们想先了解四硫钼酸盐在癌症上的应用前景，所以不打算把四硫钼酸盐授权出去。”
与Wilson公司的谈判僵持不下，Vahdat感到非常沮丧。她说道，“他们高度聚焦于威尔逊病，毕竟这是投资人投资的方向。当他们对癌症感兴趣的时候，我相信他们也会选择合适的时机进行这方面的研发。但对于我来说，我现在就准备好了，迫不及待地想开始。”
癌症和铜离子的渊源
人体内有几十种酶包含铜离子，或利用铜离子——铜离子能提供或接受电子，从而催化关键生化反应。肿瘤则特别依赖铜离子。
举例来说，铜离子能促进血管新生。血管新生能促进肿瘤的生长，血供受限时，肿瘤可能会停止生长。瑞士巴塞尔弗雷德里希米歇尔研究所（Friedrich Miescher Institute）的Nancy Hynes在2014年发表在《科学信号》（Science Signaling）上发表的一篇论文指出，铜离子能结合并激活Memo蛋白——在肿瘤细胞迁移和侵袭中起关键作用。2014年，杜克大学（Duke University）的一个研究团队发表在《自然》（Nature）杂志上的一篇论文指出，铜离子是突变的Braf蛋白信号通路（一半的黑色素瘤和其它癌症由Braf突变造成）中必要的一环。该团队目前正在进行联用铜离子螯合剂和BRAF抑制剂治疗黑色素瘤的临床1期试验。
近期哥本哈根大学（University of Copenhagen）的Janine Erler等人发现了铜离子的另一作用。一种含铜离子的酶——赖氨酰氧化酶样蛋白-2（Lysyl Oxidase-Like 2 protein, LOXL2)能制造胶原支架结构，帮助癌症细胞迁移。在用铜离子螯合剂治疗乳腺癌患者的临床试验中，赖氨酰氧化酶样蛋白-2水平大大降低。杜克大学（Duke University）研究团队中的药理学家Donita Brady说：“这些机制可能都在起作用。有可能我们会发现，不同类型的癌症里，铜离子发挥的作用机制不一样。”
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